技术讲解内皮细胞竟是TGFβ信号的“空间指挥官”？——揭秘RA治疗抵抗背后的Notch-TGFβ轴

一、TGFβ-SMAD通路是什么？

TGFβ-SMAD通路是一条经典的细胞信号传导系统，负责将细胞外信号传递到细胞核内，调控基因表达。简单来说，当TGFβ家族配体与细胞膜上的受体结合后，会激活胞内的SMAD蛋白，后者进入细胞核"指挥"特定基因的开启或关闭。

核心组成：

配体：TGFβ1, TGFβ2, TGFβ3。

受体：TGFβR1 (ALK5), TGFβR2, TGFβR3 (辅助受体，也称β聚糖)。

下游信号分子：SMAD2, SMAD3, SMAD4。

经典信号转导过程：TGFβ配体与TGFβR2结合→招募并磷酸化TGFβR1→激活的TGFβR1磷酸化SMAD2/3→磷酸化的SMAD2/3与SMAD4形成复合物→进入细胞核→调控靶基因（如胶原蛋白、COMP、POSTN）转录。

这一通路在多种慢性炎症性疾病中扮演关键角色，类风湿关节炎（RA）便是典型代表。RA是一种以慢性、对称性、进行性多关节炎为特征的自身免疫性疾病，不仅攻击关节滑膜，还可影响多个器官系统。在RA进展中，TGFβ信号异常激活所导致的滑膜纤维化，正逐渐被认为是导致患者出现治疗抵抗和持续性症状的重要原因。

二、它在RA中充当什么样的角色？

在RA中，TGFβ-SMAD通路已被证实是驱动滑膜组织纤维化和治疗抵抗的核心引擎。它促使成纤维细胞过度产生细胞外基质蛋白（如COMP、胶原蛋白），导致滑膜组织纤维化增厚。

关键作用分子：

(1)上游调控：内皮细胞来源的Notch信号（如配体DLL4），通过调控TGFβ受体表达间接影响通路活性

(2)关键配体：TGFβ3在血管龛中特异性富集，与成纤维细胞纤维化表型密切相关

(3)核心受体：TGFβR3（β聚糖）——实验表明，敲低TGFβR3能最显著减少胶原蛋白产生，而过表达TGFβR3则可逆转内皮细胞对COMP表达的抑制作用

(4)效应分子：COMP作为TGFβ信号下游的关键标志物，高表达COMP的成纤维细胞亚群（COMP⁺）与治疗抵抗最强相关，且这些细胞位于血管远端区域

三、TGFβ-SMAD通路激活机制有啥新发现？血管内皮细胞竟是TGFβ信号的"空间指挥官"？

传统观点认为TGFβ信号呈均匀扩散模式，而最新研究揭示了以内皮细胞为调控核心的新型空间激活模型：

1.双重调控机制：血管内皮细胞通过表面Notch信号对邻近成纤维细胞实施双向调控——一方面诱导TGFβ配体（TGFβ1、TGFβ3）的表达，另一方面抑制TGFβ受体（TGFβR2、TGFβR3）的表达。

2.空间梯度形成：该调控效应呈现血管距离依赖性特征：

• 血管近端（贴壁层）：Notch信号高表达导致TGFβ配体水平升高而受体表达受抑，使细胞处于TGFβ低反应状态，主要表达血管旁标记基因（如POSTN）。
• 血管远端（外围层）：Notch信号衰减解除对TGFβ受体（尤其是TGFβR3）的抑制，受体表达上调使细胞对TGFβ刺激呈高反应性，进而激活纤维化程序并高表达治疗抵抗相关蛋白COMP。

核心发现：内皮细胞通过Notch信号建立TGFβ敏感性空间梯度。COMP⁺成纤维细胞的异常增殖源于其定位于血管远端的"信号抑制盲区"，因脱离内皮细胞的抑制调控而过度激活。

围绕“内皮Notch-TGFβ轴”在RA治疗抵抗中的作用机制这一重要研究方向，翌圣生物积极提供系列高活性小分子工具，助力科研工作者精准干预该信号通路，有效验证从“血管近端”到“血管远端”的细胞表型变化。

表1 RA与TGFβ/SMAD信号通路小分子化合物

TGFβ/SMAD通路是RA等疾病中纤维化与治疗抵抗的核心，也是连接发育、免疫、纤维化与肿瘤的关键枢纽。解析其机制对理解RA发病、拓展至癌症及纤维化研究、发现广谱靶点具有转化价值。

表2 TGF-beta/Smad信号通路相关产品表

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参考文献：

1.Zhu, H., Bruck-Haimson, R., Zaretsky, A. et al. A nucleolar mechanism suppresses organismal proteostasis by modulating TGFβ/ERK signalling. Nat Cell Biol 27, 87–102 (2025). https://doi.org/10.1038/s41556-024-01564-y